儿童自闭症病因
儿童孤独症(childhood autism)又称儿童自闭症，由美国精神科医生Kanner于1943年首次报道并命名，是一种以社会交互障碍、语言交流障碍及重复刻板行为和兴趣狭窄为特征的精神发育障碍性疾病，是广泛性发育障碍(PDD)的一种亚型，以男性多见，多起病于婴幼儿期。其发病率最早报道为5万以下，但随《着美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)和《国际疾病分类》第10版(ICD-10)等诊断标准的出台及应用，孤独症谱系障碍(ASD)逐渐取代了“孤独症”这一诊断名词，由此而致检出率增加，且人们对ASD认识不断加深及检查方法逐渐完善，均使ASD患病率总体呈。上升趋势，至于确切发病率是否增高，目前尚无定论甲。截至2012-03-29美国疾病预防控制中心报道孤独症患病率达1/88，以性别论，男性儿童中孤独症比例几乎达到女性儿童的5倍，每54名男性儿童中有1例孤独症患者，而每252名女性儿童中仅有1例患者。目前，38%的孤独症患儿不能独立生活，需终生照顾，给家庭和社会造成沉重负担。因此，各国学者对孤独症病因研究极为关注，但其病因至今不明，多数研究涉及遗传学、母孕期及围生期不良因素、免疫缺陷、脑影像学、神经生化等方面。本文就国内外近年有关孤独症在上述各领域的研究进展综述如下。
1、遗传因素
许多文献支持，遗传因素是孤独症的重要致病因素，国外关于双生子研究发现，同卵双生子同患孤独症的发生率为30%~90%，而异卵双生子同患孤独症的发生率为0~5%。流行病学调查表明，孤独症同胞患病率为5%~ 10%，远高于一般人群甲。而一些单基因遗传病如脆性X综合征(2%~5%)、Rett综合征、Angelman综合征(1%~2%)、苯丙酮尿症、结节性硬化病(3%~4%)等患者也存在孤独症症状。此外，临床调查显示，患儿某些亲属虽然未诊断孤独症，但常有类似孤独症表现，主要表现为认知和社交缺陷，尤其是在核心家系中普遍存在。上述研究均提示该病存在遗传学基础。临床研究表明，大约10%的孤独症患者可用遗传综合征和己知染色体异常来解释其病因功。这些异常包括染色体片段重复、末端缺失和中间缺失、平衡移位和非平衡移位、倒位，统称为拷贝数变异(CNV)，CNV主要见于以下部位：2q24- 2q31、7q22、7q31-q35、15q11-q13、16p11.2、17q1 1-17q-21、22q11.2、22q13、Xq28、Xq13.1、Xp22.3，其中最常见的是染色体15q11-q13，该染色体结构异常能解释1%~ 3%的儿童孤独症患者病因。流行病学提示，孤独症男性多见，约为女性的4倍，男女间患病差异提示遗传方式与性染色体有关，据此，研究者提出孤独症与X染色体连锁的假设，但孤独症伴脆性Xq27.3改变者不足5%，并无统计学意义回。另有报道，22q13.3缺失综合征可能是严重语言发育迟缓及孤独症样行为的潜在原因。
全基因组扫描显示，孤独症可能与5~6种重要基因和多达30种其他基因存在关联。在2003年美国人类遗传学年会上，遗传学家认为，儿童孤独症发病可能与7q染色体上ENGAILED2基因异常有关。7q31-32易感基因座1 (AUS1 )上CADPS2基因缺失可能增加孤独症易感性，其作用已在小鼠试验证实。还有国外学者报道，SLC25A12基因多态性与儿童孤独症有很强关联性"；而国内同类研究提示，SLC25A12基因多态性与儿童孤独症无明显相关，分析可能受种族因素影响。此外，5-羟色胺转运体基因(5-HTTPLR)多态性、Shank3基因单核苷酸多态性与孤独症的关联亦存在争议其他研究较多的候选基因有0XTR基因14、FMR1基因、NRXN1基因、BDNF基因、COMT基因、RELN基因、PTEN基因、LAMB 1基因、F0XP2基因、WNT2基因、ATP10C基因、UBE3A基因、GABRB3基因、NLGN 1~4基因、H0X基因、NECP2基因等，其与孤独症发病间的关系迄今尚无统一结论。因此，对于儿童孤独症这种复杂的多基因遗传病，仍需进一步深入研究。
2、孕产期及围生期生物学因素
有学者提出，孕产期及围生期危险因素与儿童孤独症的发生密切相关。有报道称，高达44%的患儿母亲孕期存在紧张、焦虑、抑郁等不良情绪，推测可能与母体血液激素分泌增加有关，如肾上腺素可引起胎盘血管收缩，影响胎儿脑部血流量或者通过直接影响胎儿激素水平，对胎儿发育造成负面影响。其中还提到，母亲孕期二手烟暴露可引起胎儿脑部缺氧，从而影响胎儿大脑发育。熊超等(2011年)对近11年来国内外相关文献进行Meta分析显示，母孕期疾病史、孕期阴道出血、早产、过期产、剖宫产、低出生体重、新生儿缺氧或室息、新生儿黄疸等危险因素与孤独症可能存在关联。但是，这些孕产期及围生期危险因素很可能是导致孤独症发生的辅助因素，而非独立致病因素。
3、感染与免疫因素
孕期感染常被认为是孤独症发生的重要危险因素之一。目前已知的相关病原体有：风疹病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、梅毒螺旋体和弓形虫等。而曾经广为关注的麻疹-风疹-流行性腮腺炎(MMR)三联疫苗假说，已在英美两国经过大量临床研究否定了其与孤独症发生率增加的因果关系叫。研究发现，免疫功能差的患儿在婴儿期易受病毒感染，造成中枢神经系统永久性损害，增加孤独症发生率。但是，感染因素不能解释孤独症患儿中男女比例差异。因此，感染与孤独症的相关性仍未得到最终证实。关于免疫学与孤独症的研究，主要集中在神经免疫学、免疫遗传学、自身免疫、免疫细胞、细胞因子、肠胃因素、免疫缺陷等方面。早期研究发现，孤独症患儿中自身免疫缺陷性疾病发生率较高，T淋巴细胞亚群也与正常人群有差别，提示免疫功能异常在孤独症发生过程中可能起作用叫。国内研究显示，神经特异性IgGIgM和IgA自身抗体与脑组织抗原结合形成免疫复合物，这些物质透过血脑屏障进入循环，损伤神经组织，引起孤独症儿童语言、认知和社交等方面障碍。Ashwood 等(2008年)研究发现，孤独症患儿血浆转化生长因子(TGF)-β1含量明显降低与异常行为相关，认为(TGF)-β1水平下降不适当地调节了免疫应答。但由于各学者研究结果不一，免疫因素在孤独症病因学中的意义尚不明确。
4、脑影像学
近年来，功能影像学的发展，如单光子发射断层扫描显像(SPECT)、正电子发射断层显像(PET)、磁共振波谱分析(MRS)、扩散张量成像(DTD等，为孤独症病因学研究提供了广阔的前景。临床研究发现，孤独症患儿常有脑电图异常，多表现为基本节律慢于正常同龄儿童，多呈慢波发放，典型痫样放电少见，脑电异常区与孤独症大脑功能异常区定位相一致，提示患儿可能存在脑部结构或功能异常，但缺乏特异性。结构磁共振成像(sMRD)发现，孤独症患儿存在脑部结构异常，包括全脑体积增大，颞叶内侧(杏仁核和海马)、基底节、丘脑、胼胝体、扣带回、小脑体积的变化，脑皮质厚度及表面积改变。功能磁共振成像(fMRD)因其具有较高时间与空间分辨力，能快速显示脑功能变化过程，为深入了解孤独症病。因提供了重要线索。但是fMRI多以高功能孤独症为研究对象，成年人居多，认知功能缺陷是目前研究热点。采用DTI观察脑白质微观结构的扩散率系数，最常用指标是部分各向异性(FA)和平均扩散系数(MD)。Weinstein等研究显示，孤独症患儿胼胝体和左侧扣带回FA值增加，认为脑白质完整性的破坏可能严重影响大脑不同区域的连接，是孤独症异常认知的神经基础。该研究指出，额叶皮质和皮质边缘系统之间的连接异常，可能与孤独症社交、情感及沟通障碍密切相关。MRS显示患儿额叶、枕叶、杏仁核海马区及小脑N-乙酰天门冬氨酸(NAA)代谢水平下降， NAA是神经元数量和活性的标志，其水平下降提示神经元丧失或死亡以及代谢率下降。SPECT示孤独症患儿左侧半球局部脑灌注较右侧明显减少，以左侧(或双侧)额叶前部、左侧Broca区和左侧Wwernicke区较为常见。Broca区位于额下回后部，其功能异常是患儿语言障碍的基础。孤独症患者脑局部血流降低多发生于边缘系统，可能与患者出现社会交往障碍、刻板行为、烦躁不安等症状有关。
5、神经生化
关于儿童孤独症神经生化方面的研究也有新进展。文献报道，约1/3孤独症患儿外周血5-羟色胺(5-HT)升高，其齿状核-丘脑-皮质通路5-HT合成异常。5-HT神经元主要分布在与认知功能有密切关系的额叶皮质区，其浓度异常增高可影响患儿认知功能，提示5-HT改变在孤独症发病中起重要作用，临床中常用5-HT再摄取抑制剂如舍曲林治疗患者重复行为和情绪症状。但这些改变缺乏特异性，孤独症患儿及I级亲属也存5-HT升高，关于孤独症临床表现严重程度与5-HT是否存在相关也未得到证实由于内啡肽过多可导致社交退缩、感觉迟钝和行为异常，因而kalta等提出孤独症内啡肽学说。但有研究表明，使用阿片受体拮抗剂纳曲酮治疗孤独症的疗效也不明确内啡肽假说与纳曲酮治疗尚处于初步试验阶段，有待进一步研究。有观点认为，患儿多动、重复刻板行为是中枢系统多巴胺功能亢进的结果，部分患儿脑脊液和尿中。多巴胺主要代谢产物高香草酸升高，与疾病的严重程度相关，且多巴胺抑制剂如氟哌啶醇等仍然应用于孤独症的辅助治疗4-35。国外学者应用SPECT研究25例孤独症患儿脑内多巴胺转运体(DAT)分布情况发现，孤独症患儿与对照组脑内DAT分布差异无统计学意义56)；而国内研究发现孤独症患儿脑内DAT水平高于正常组，考虑与多巴胺释放量增多有关。鉴于此方面研究较少，具体是何种联系还有待更多更深入的研究。
6、社会心理因素
长久以来，专业人士和普通大众均相信，孤独症是由于父母教养过程中冷漠和过分形式化造成。如今经过数十年研究已证实孤独症与教养方式无肯定关系，而曾经风靡一时的“冰箱母亲”理论也已被否定叫。早期研究曾发现孤独症患儿大多来自社会经济地位较高家庭，但随着研究不断深入，发现这种现象是一种研究偏倚，以就医为例，不难发现职业较成功的父母或教育程度良好的家庭更有可能早期寻求治疗。有学者认为，儿童孤独症可发生在任何社会阶层家庭，与父母职业、文化程度等无关。
7、其他因素
有研究发现，孤独症可能与某些金属元素代谢障碍有关，如铁、钙等大脑微量元素缺乏或吸收障碍导致神经细胞在增殖分化过程中出现异常；铅、汞排泄障碍导致体内含量过高从而干扰神经递质正常代谢，出现大脑皮质异常放电，可能导致脑损伤。高睾酮血症胎儿睾酮假说提示，血清睾酮含量高可发展为孤独症的风险因素，这种情况男性儿童多于女性。
8、新的前景
尽管多种基因位点和易感基因相继被报道，但是基因研究只能解释20% ~30%的可遗传性。迄今为止，关于儿童孤独症的病因学研究大多数支持孤独症是一种由外部环境因素作用于具有孤独症遗传易感性的个体所致的神经精神发育综合征。
目前，一个具有深远意义的前沿学科--表观遗传学，逐渐引起研究者关注。表观遗传是指在DNA序列没有发生改变的情况下，基因表达发生了可遗传的改变，其中报道较多的是DNA甲基化和组蛋白修饰，由此基因表达可受外界因素调控切。在一定遗传易感性基础上，环境因素可通过改变表观遗传信息，如基因组甲基化模式而影响特定基因表达，进而影响神经元发育和联系，导致孤独症发生。国外学者也曾提出氧化还原或甲基化假说，支持环境与遗传因素间联系。表观遗传学可将基因组与环境因素联系起来，对疾病治疗有很大益处。全世界儿童孤独症的流行趋势己使孤独症成为迫切需要解决的社会问题。随着现代医学研究技术和手段不断进步，未来研究方向将是运用细胞遗传学、基因学等研究手段，进行多中心、大规模临床研究，为孤独症患儿早期诊断、早期干预、治疗和康复带来可靠良机。
1、遗传因素
许多文献支持，遗传因素是孤独症的重要致病因素，国外关于双生子研究发现，同卵双生子同患孤独症的发生率为30%~90%，而异卵双生子同患孤独症的发生率为0~5%。流行病学调查表明，孤独症同胞患病率为5%~ 10%，远高于一般人群甲。而一些单基因遗传病如脆性X综合征(2%~5%)、Rett综合征、Angelman综合征(1%~2%)、苯丙酮尿症、结节性硬化病(3%~4%)等患者也存在孤独症症状。此外，临床调查显示，患儿某些亲属虽然未诊断孤独症，但常有类似孤独症表现，主要表现为认知和社交缺陷，尤其是在核心家系中普遍存在。上述研究均提示该病存在遗传学基础。临床研究表明，大约10%的孤独症患者可用遗传综合征和己知染色体异常来解释其病因功。这些异常包括染色体片段重复、末端缺失和中间缺失、平衡移位和非平衡移位、倒位，统称为拷贝数变异(CNV)，CNV主要见于以下部位：2q24- 2q31、7q22、7q31-q35、15q11-q13、16p11.2、17q1 1-17q-21、22q11.2、22q13、Xq28、Xq13.1、Xp22.3，其中最常见的是染色体15q11-q13，该染色体结构异常能解释1%~ 3%的儿童孤独症患者病因。流行病学提示，孤独症男性多见，约为女性的4倍，男女间患病差异提示遗传方式与性染色体有关，据此，研究者提出孤独症与X染色体连锁的假设，但孤独症伴脆性Xq27.3改变者不足5%，并无统计学意义回。另有报道，22q13.3缺失综合征可能是严重语言发育迟缓及孤独症样行为的潜在原因。
全基因组扫描显示，孤独症可能与5~6种重要基因和多达30种其他基因存在关联。在2003年美国人类遗传学年会上，遗传学家认为，儿童孤独症发病可能与7q染色体上ENGAILED2基因异常有关。7q31-32易感基因座1 (AUS1 )上CADPS2基因缺失可能增加孤独症易感性，其作用已在小鼠试验证实。还有国外学者报道，SLC25A12基因多态性与儿童孤独症有很强关联性"；而国内同类研究提示，SLC25A12基因多态性与儿童孤独症无明显相关，分析可能受种族因素影响。此外，5-羟色胺转运体基因(5-HTTPLR)多态性、Shank3基因单核苷酸多态性与孤独症的关联亦存在争议其他研究较多的候选基因有0XTR基因14、FMR1基因、NRXN1基因、BDNF基因、COMT基因、RELN基因、PTEN基因、LAMB 1基因、F0XP2基因、WNT2基因、ATP10C基因、UBE3A基因、GABRB3基因、NLGN 1~4基因、H0X基因、NECP2基因等，其与孤独症发病间的关系迄今尚无统一结论。因此，对于儿童孤独症这种复杂的多基因遗传病，仍需进一步深入研究。
2、孕产期及围生期生物学因素
有学者提出，孕产期及围生期危险因素与儿童孤独症的发生密切相关。有报道称，高达44%的患儿母亲孕期存在紧张、焦虑、抑郁等不良情绪，推测可能与母体血液激素分泌增加有关，如肾上腺素可引起胎盘血管收缩，影响胎儿脑部血流量或者通过直接影响胎儿激素水平，对胎儿发育造成负面影响。其中还提到，母亲孕期二手烟暴露可引起胎儿脑部缺氧，从而影响胎儿大脑发育。熊超等(2011年)对近11年来国内外相关文献进行Meta分析显示，母孕期疾病史、孕期阴道出血、早产、过期产、剖宫产、低出生体重、新生儿缺氧或室息、新生儿黄疸等危险因素与孤独症可能存在关联。但是，这些孕产期及围生期危险因素很可能是导致孤独症发生的辅助因素，而非独立致病因素。
3、感染与免疫因素
孕期感染常被认为是孤独症发生的重要危险因素之一。目前已知的相关病原体有：风疹病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、梅毒螺旋体和弓形虫等。而曾经广为关注的麻疹-风疹-流行性腮腺炎(MMR)三联疫苗假说，已在英美两国经过大量临床研究否定了其与孤独症发生率增加的因果关系叫。研究发现，免疫功能差的患儿在婴儿期易受病毒感染，造成中枢神经系统永久性损害，增加孤独症发生率。但是，感染因素不能解释孤独症患儿中男女比例差异。因此，感染与孤独症的相关性仍未得到最终证实。关于免疫学与孤独症的研究，主要集中在神经免疫学、免疫遗传学、自身免疫、免疫细胞、细胞因子、肠胃因素、免疫缺陷等方面。早期研究发现，孤独症患儿中自身免疫缺陷性疾病发生率较高，T淋巴细胞亚群也与正常人群有差别，提示免疫功能异常在孤独症发生过程中可能起作用叫。国内研究显示，神经特异性IgGIgM和IgA自身抗体与脑组织抗原结合形成免疫复合物，这些物质透过血脑屏障进入循环，损伤神经组织，引起孤独症儿童语言、认知和社交等方面障碍。Ashwood 等(2008年)研究发现，孤独症患儿血浆转化生长因子(TGF)-β1含量明显降低与异常行为相关，认为(TGF)-β1水平下降不适当地调节了免疫应答。但由于各学者研究结果不一，免疫因素在孤独症病因学中的意义尚不明确。
4、脑影像学
近年来，功能影像学的发展，如单光子发射断层扫描显像(SPECT)、正电子发射断层显像(PET)、磁共振波谱分析(MRS)、扩散张量成像(DTD等，为孤独症病因学研究提供了广阔的前景。临床研究发现，孤独症患儿常有脑电图异常，多表现为基本节律慢于正常同龄儿童，多呈慢波发放，典型痫样放电少见，脑电异常区与孤独症大脑功能异常区定位相一致，提示患儿可能存在脑部结构或功能异常，但缺乏特异性。结构磁共振成像(sMRD)发现，孤独症患儿存在脑部结构异常，包括全脑体积增大，颞叶内侧(杏仁核和海马)、基底节、丘脑、胼胝体、扣带回、小脑体积的变化，脑皮质厚度及表面积改变。功能磁共振成像(fMRD)因其具有较高时间与空间分辨力，能快速显示脑功能变化过程，为深入了解孤独症病。因提供了重要线索。但是fMRI多以高功能孤独症为研究对象，成年人居多，认知功能缺陷是目前研究热点。采用DTI观察脑白质微观结构的扩散率系数，最常用指标是部分各向异性(FA)和平均扩散系数(MD)。Weinstein等研究显示，孤独症患儿胼胝体和左侧扣带回FA值增加，认为脑白质完整性的破坏可能严重影响大脑不同区域的连接，是孤独症异常认知的神经基础。该研究指出，额叶皮质和皮质边缘系统之间的连接异常，可能与孤独症社交、情感及沟通障碍密切相关。MRS显示患儿额叶、枕叶、杏仁核海马区及小脑N-乙酰天门冬氨酸(NAA)代谢水平下降， NAA是神经元数量和活性的标志，其水平下降提示神经元丧失或死亡以及代谢率下降。SPECT示孤独症患儿左侧半球局部脑灌注较右侧明显减少，以左侧(或双侧)额叶前部、左侧Broca区和左侧Wwernicke区较为常见。Broca区位于额下回后部，其功能异常是患儿语言障碍的基础。孤独症患者脑局部血流降低多发生于边缘系统，可能与患者出现社会交往障碍、刻板行为、烦躁不安等症状有关。
5、神经生化
关于儿童孤独症神经生化方面的研究也有新进展。文献报道，约1/3孤独症患儿外周血5-羟色胺(5-HT)升高，其齿状核-丘脑-皮质通路5-HT合成异常。5-HT神经元主要分布在与认知功能有密切关系的额叶皮质区，其浓度异常增高可影响患儿认知功能，提示5-HT改变在孤独症发病中起重要作用，临床中常用5-HT再摄取抑制剂如舍曲林治疗患者重复行为和情绪症状。但这些改变缺乏特异性，孤独症患儿及I级亲属也存5-HT升高，关于孤独症临床表现严重程度与5-HT是否存在相关也未得到证实由于内啡肽过多可导致社交退缩、感觉迟钝和行为异常，因而kalta等提出孤独症内啡肽学说。但有研究表明，使用阿片受体拮抗剂纳曲酮治疗孤独症的疗效也不明确内啡肽假说与纳曲酮治疗尚处于初步试验阶段，有待进一步研究。有观点认为，患儿多动、重复刻板行为是中枢系统多巴胺功能亢进的结果，部分患儿脑脊液和尿中。多巴胺主要代谢产物高香草酸升高，与疾病的严重程度相关，且多巴胺抑制剂如氟哌啶醇等仍然应用于孤独症的辅助治疗4-35。国外学者应用SPECT研究25例孤独症患儿脑内多巴胺转运体(DAT)分布情况发现，孤独症患儿与对照组脑内DAT分布差异无统计学意义56)；而国内研究发现孤独症患儿脑内DAT水平高于正常组，考虑与多巴胺释放量增多有关。鉴于此方面研究较少，具体是何种联系还有待更多更深入的研究。
6、社会心理因素
长久以来，专业人士和普通大众均相信，孤独症是由于父母教养过程中冷漠和过分形式化造成。如今经过数十年研究已证实孤独症与教养方式无肯定关系，而曾经风靡一时的“冰箱母亲”理论也已被否定叫。早期研究曾发现孤独症患儿大多来自社会经济地位较高家庭，但随着研究不断深入，发现这种现象是一种研究偏倚，以就医为例，不难发现职业较成功的父母或教育程度良好的家庭更有可能早期寻求治疗。有学者认为，儿童孤独症可发生在任何社会阶层家庭，与父母职业、文化程度等无关。
7、其他因素
有研究发现，孤独症可能与某些金属元素代谢障碍有关，如铁、钙等大脑微量元素缺乏或吸收障碍导致神经细胞在增殖分化过程中出现异常；铅、汞排泄障碍导致体内含量过高从而干扰神经递质正常代谢，出现大脑皮质异常放电，可能导致脑损伤。高睾酮血症胎儿睾酮假说提示，血清睾酮含量高可发展为孤独症的风险因素，这种情况男性儿童多于女性。
8、新的前景
尽管多种基因位点和易感基因相继被报道，但是基因研究只能解释20% ~30%的可遗传性。迄今为止，关于儿童孤独症的病因学研究大多数支持孤独症是一种由外部环境因素作用于具有孤独症遗传易感性的个体所致的神经精神发育综合征。
目前，一个具有深远意义的前沿学科--表观遗传学，逐渐引起研究者关注。表观遗传是指在DNA序列没有发生改变的情况下，基因表达发生了可遗传的改变，其中报道较多的是DNA甲基化和组蛋白修饰，由此基因表达可受外界因素调控切。在一定遗传易感性基础上，环境因素可通过改变表观遗传信息，如基因组甲基化模式而影响特定基因表达，进而影响神经元发育和联系，导致孤独症发生。国外学者也曾提出氧化还原或甲基化假说，支持环境与遗传因素间联系。表观遗传学可将基因组与环境因素联系起来，对疾病治疗有很大益处。全世界儿童孤独症的流行趋势己使孤独症成为迫切需要解决的社会问题。随着现代医学研究技术和手段不断进步，未来研究方向将是运用细胞遗传学、基因学等研究手段，进行多中心、大规模临床研究，为孤独症患儿早期诊断、早期干预、治疗和康复带来可靠良机。
